Исследователи из Немецкого центра исследований инфекций (DZIF) в Шарите - Universitätsmedizin Berlin и Боннского университета изучили способ, которым SARS-CoV-2 перепрограммирует метаболизм клетки-хозяина, чтобы получить общее преимущество. Согласно их отчету в Nature Communications, исследователи смогли идентифицировать четыре вещества, которые ингибируют репликацию SARS-CoV-2 в клетке-хозяине: спермин и спермидин, вещества, которые естественным образом содержатся в организме; МК-2206, экспериментальное лекарство от рака; и никлозамид, лекарство от ленточных червей. В настоящее время Шарите проводит испытания, чтобы определить, эффективен ли никлозамид также против COVID-19 у людей, пишет medicalxpress.com.
Репликация вируса зависит от аппарата клетки-хозяина и использования строительных блоков хозяина. Чтобы избежать обнаружения иммунной системой, вирусы также должны гарантировать, что они могут уклоняться от систем клеточного наблюдения. Для этого они манипулируют различными процессами в инфицированной клетке-хозяине - и каждый вирус преследует свою стратегию. Вот почему группа исследователей во главе с доктором Марселем Мюллером из Института вирусологии Шарите и доктором Нильсом Гассеном из клиники психиатрии и психотерапии и амбулаторной клиники при Университетской клинике Бонна (UKB) исследовала способ распространения SARS-CoV. -2 репрограммы клеток- хозяевради собственной выгоды. Их ключевой вывод был следующим: новый коронавирус замедляет собственный механизм утилизации клеток, процесс, известный как аутофагия. Цель этого механизма «самопереваривания» состоит в том, чтобы позволить клетке избавляться от поврежденных клеточных материалов и продуктов жизнедеятельности, перерабатывая пригодные для использования молекулярные строительные блоки для включения в новые клеточные структуры.
«В нашем исследовании мы смогли показать, что одновременно с использованием строительных блоков клетки для собственной выгоды, SARS-CoV-2 обманывает клетку, моделируя ее богатый питательными веществами статус, тем самым замедляя рециркуляцию клеток», - объясняет первый автор доктор Гассен.
В рамках этой работы исследователи провели подробный анализ клеток, инфицированных SARS-CoV-2, и ткани легких пациентов с COVID-19, изучая клеточный метаболизм и обработку молекулярных сигналов. «Вероятно, что SARS-CoV-2 использует это, чтобы избежать разрушения клеткой. В конце концов, вирусы также подлежат аутофагическому уничтожению», - добавляет последний автор исследования, исследователь DZIF, PD доктор Мюллер. Он далее заявляет, что «та же стратегия перепрограммирования также используется коронавирусом MERS,действие которого по подавлению аутофагии мы смогли продемонстрировать более года назад. Однако есть и другие коронавирусы, которые, в отличие от этого, вызывают аутофагию. В основном они заражают животных».
Когда результаты исследования показали, что механизм рециркуляции может быть потенциальной мишенью для терапии COVID-19, исследователи проверили, уменьшают ли вещества, индуцирующие рециркуляцию клеток, репликацию SARS-CoV-2 внутри инфицированных клеток. Интересно, что исследователи обнаружили четыре вещества, которые оказались эффективными - все они уже используются людьми. К ним относятся полиамин спермидин, метаболит, усиливающий аутофагию, который вырабатывается во всех клетках человека и бактериями в кишечнике человека. Он естественным образом встречается в таких продуктах, как зародыши пшеницы, соя, грибы и зрелый сыр, и свободно доступен в качестве пищевой добавки.
Когда исследователи добавили спермидин в клетки, инфицированные SARS-CoV-2, это привело к сокращению количества продуцируемых вирусных частиц на 85 процентов. Аналогичные результаты были получены с помощью спермина,другой полиамин, который естественным образом встречается в организме. Было обнаружено, что это производное спермидина снижает репликацию вируса более чем на 90 процентов в клетках легких человека и на модели кишечника человека, состоящей из кластеров клеток, известных как «органоиды».
«Очевидные эффекты, производимые спермидином и, в частности, спермином, безусловно, обнадеживают. С одной стороны, вещества, которые естественным образом встречаются в организме, с меньшей вероятностью вызывают побочные эффекты», - говорит доктор Мюллер. «При этом мы работали с чистыми формами этих веществ, которые не подходят для медицинского применения. В частности, для достижения заметного эффекта в культуре клеток необходимо использовать спермидин в относительно высоких концентрациях, прежде чем мы сможем рассматривать полиамины в качестве потенциального средства лечения от COVID-19: возможно ли при использовании в организме достичь достаточно высокого уровня в крови, чтобы подавить репликацию вируса в дыхательных путях? И, если да, будет ли введение до или во время рекомендуется заражение? Есть ли побочные эффекты? Даже в этом случае, наши выводы из клеточных культур - хорошая отправная точка для исследований с участием животных моделей. Самолечение не рекомендуется, одна из причин состоит в том, что вирусы также используют полиамины для ускорения репликации; поэтому правильная дозировка имеет решающее значение. То же самое и с голоданием, которое может стимулировать процесс аутофагии в организме. Учитывая, что организму нужна энергия для формирования иммунного ответа, остается неясным, рекомендуется ли голодание пациентам, инфицированным SARS-CoV-2».
Третьим веществом, доказавшим свою эффективность против SARS-CoV-2, был «ингибитор AKT» MK-2206. Вещество в настоящее время находится на стадии клинических испытаний и проходит испытания на его переносимость и эффективность против ряда различных видов рака. В текущем исследовании MK-2206 снизил производство инфекционного вируса SARS-CoV-2 примерно на 90%. Это происходило при концентрациях в плазме, которые уже были достигнуты во время предыдущего исследования. «Основываясь на наших данных, я бы рассмотрел MK-2206 как интересный кандидат на лечение от COVID-19, который после тщательного анализа рисков и преимуществ оправдал бы дальнейшие исследования в рамках клинических испытаний», - объясняет доктор Мюллер.
Наиболее выраженный противовирусный эффект был связан с никлозамидом, который исследователи показали, что он эффективен против коронавируса MERS во время более раннего исследования. Было обнаружено, что препарат от ленточных червей снижает производство инфекционных частиц SARS-CoV-2 более чем на 99 процентов. «Никлозамид показал самый сильный эффект в наших экспериментах на клеточных культурах. Более того, он был лицензирован для использования против инфекций ленточных червей у людей в течение очень долгого времени и хорошо переносится в потенциально значимых дозах», - говорит доктор Мюллер. Он добавляет, что «из четырех новых веществ-кандидатов мы считаем его наиболее многообещающим. Вот почему мы сейчас проводим клинические испытания в Charité, чтобы проверить, может ли никлозамид оказывать положительное влияние на людей с COVID-19. Я очень рад этому развитию. Он показывает, насколько быстро результаты фундаментальных исследований могут быть достигнуты пациентами, если исследования и клиническая практика тесно взаимосвязаны и работают вместе эффективно».
Клинические испытания фазы II под названием «NICCAM» возглавляет профессор доктор Мартин Витценрат, заместитель главы отделения инфекционных заболеваний и респираторной медицины Шарите. В исследовании будет проверяться безопасность, переносимость и эффективность никлозамида в сочетании с камостатом (другим лицензированным препаратом) у пациентов, недавно (в течение последних нескольких дней) с диагнозом COVID-19. В настоящее время в исследовании ведется набор и поиск участников.