Иммунная система - одна из самых сложных и увлекательных сетей человеческого тела. Состоящий из клеточных и гуморальных компонентов, он не только защищает нас от внешних вторжений, таких как вирусы или бактерии, но также играет фундаментальную роль в обнаружении аберрантных клеток, развивающихся в раковые. Развитие и функция иммунных клеток жестко регулируются временным и пространственным контролем экспрессии генов. В основном это достигается с помощью так называемых факторов транскрипции - специальных белков, которые связываются с регуляторными последовательностями генов и включают или выключают их экспрессию. Кроме того, существует еще один уровень контроля: так называемые эпигенетические ремоделеры контролируют, являются ли определенные области ДНК активными или неактивными, и тем самым определяют, могут ли факторы транскрипции связываться с их последовательностями-мишенями или нет, пишет medicalxpress.com.
Семейство факторов транскрипции цинковых пальцев Ikaros представляет собой группу белков, которые, как было показано, играют центральную роль в гемопоэзе, развитии и функционировании иммунных клеток. В его состав входят пять известных членов: Икарос, Гелиос, Айолос, Эос и Пегас. Роль некоторых из этих факторов транскрипции, в частности Ikaros, была подробно изучена, а их аберрантная функция в последнее время была связана с развитием лейкемии. Однако точная функция Гелиоса была известна лишь частично.
Гелиос - ключевой игрок в развитии и функционировании Т-клеток
Совместными усилиями команда Каана Бозтуга из Детского онкологического исследовательского института Святой Анны (CCRI) и Института редких и недиагностированных заболеваний Людвига Больцмана (LBI-RUD) в тесном сотрудничестве с Венским медицинским университетом и CeMM Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук обследовал пациента с неизвестным дефектом иммунитета и кроветворения, который с рождения страдал рецидивирующими респираторными инфекциями и гипогаммаглобулинемией. В своем исследовании ученые определили унаследованную двуаллельную мутацию, то есть мутацию, переносимую обеими копиями гена, в гене, кодирующем Гелиос, фактор транскрипции, названный в честь греческого бога солнца.Helios преимущественно экспрессируется в развивающихся тимоцитах, активированных Т-клетках и регуляторных Т-клетках - подмножестве Т-клеток, которые играют роль в контроле ответа иммунной активации. В регуляторных Т-клетках Helios, как известно, важен для регуляции транскрипции нескольких генов. Хотя Helios уже был изучен на мышах, его роль в иммунном гомеостазе человека и развитии Т-клеток остается неясной.
Двуаллельная мутация Helios вызывает эпигенетический дефект и иммунодефицит
На молекулярном уровне дефект, возникший в результате двуаллельной мутации в IKZF2, не влиял на связывание ДНК или димеризацию Helios, но имел другие последствия. «Мы обнаружили, что мутация, затрагивающая Helios, приводит к нарушениям во взаимодействии с другими белками, включая эпигенетические ремоделеры, тем самым ставя под угрозу точный контроль активации генов», - объясняет Тала Шахин, первый автор исследования и доктор философии. студент исследовательской группы Каана Бозтуга.Ученые использовали одноклеточную транскриптомику и функциональные анализы in vitro для дальнейшего изучения эффектов мутации на клеточном уровне. Они смогли показать, что дефект в Helios пагубно влияет на иммунитет: в то время как CD8 + Т-клетки, несущие мутацию, смещались в сторону провоспалительного, эффекторного статуса, CD4 + клетки пациента демонстрировали нарушение активации. Кроме того, был обнаружен дефект B-клеток: со временем происходила потеря B-клеток, и B-клетки периферической памяти и плазмобласты были уменьшены, в то время как переходные B-клетки были увеличены.
Влияние на будущие исследования и лечение
Поскольку правильная активация обычных Т-клеток и присутствие В-клеток важны для создания иммунного активационного ответа против инфекций и (пред) раковых клеток , эти результаты представляют большой интерес. Результаты не только характеризуют новую врожденную ошибку иммунитета, но также определяют и расширяют наше понимание роли Helios в активации иммунной системы и гомеостазе. Гелиос-зависимый дефект эпигенетической регуляции представляет собой новый молекулярный механизм, ведущий к серьезной потере баланса (гомеостаза) иммунитета, как это видно при заболевании.«Это исследование представляет собой значительный прогресс в нашем понимании точной роли Helios в гематопоэзе и иммунитете, и оно поможет будущим усилиям потенциально воздействовать на эти регуляторы как при иммунодефиците, так и при злокачественных новообразованиях», - резюмирует Каан Бозтуг, старший и соответствующий автор исследования, и научный руководитель ЦНИИ.
Исследование было опубликовано в журнале Science Immunology .