Пытаясь предсказать будущие эволюционные маневры SARS-CoV-2, исследовательская группа под руководством исследователей из Гарвардской медицинской школы определила несколько вероятных мутаций, которые позволят вирусу уклоняться от иммунной защиты, включая естественный иммунитет, приобретенный в результате инфекции или вакцинации. а также лечение на основе антител.
Результаты, опубликованные 2 декабря в журнале Science в качестве ускоренной публикации для немедленного выпуска, помогут исследователям оценить, как SARS-CoV-2 может развиваться по мере того, как он продолжает адаптироваться к своим человеческим хозяевам, и тем самым помогут должностным лицам общественного здравоохранения и ученым. подготовьтесь к вероятным будущим мутациям, пишет medicalxpress.com.
Действительно, когда исследование приближалось к публикации, на сцену вышел новый вариант проблемы, получивший название омикрон, и впоследствии было обнаружено, что он содержит несколько мутаций, предотвращающих появление антител, которые исследователи предсказали в недавно опубликованной статье. По состоянию на 1 декабря omicron был обнаружен в 25 странах Африки, Азии, Австралии, Европы, Северной и Южной Америки, и этот список растет с каждым днем.
Исследователи предупреждают, что результаты исследования не могут быть напрямую применимы к омикрону, потому что поведение этого конкретного варианта будет зависеть от взаимодействия между его собственным уникальным набором мутаций - по крайней мере, 30 в вирусном спайковом белке - и от того, как он конкурирует с другими активными штаммами. циркулирует среди населения по всему миру. Тем не менее, по словам исследователей, исследование дает важные ключи к разгадке конкретных проблем, связанных с омикроном, а также служит праймером для других мутаций, которые могут появиться в будущих вариантах.
«Наши результаты показывают, что с омикроном рекомендуется проявлять особую осторожность, потому что эти мутации, как оказалось, вполне способны ускользать от моноклональных антител, используемых для лечения недавно инфицированных пациентов, и антител, полученных из мРНК-вакцин», - сказал старший автор исследования Джонатан Абрахам, доцент микробиологии в Блаватнике. Институт в HMS и специалист по инфекционным заболеваниям в Бригаме и женской больнице. Исследователи не изучали вирусную защиту от антител, выработанных в ответ на вакцины, не содержащие мРНК.
Абрахам отметил, что чем дольше вирус продолжает реплицироваться в организме человека, тем выше вероятность того, что он будет продолжать развивать новые мутации, которые развивают новые способы распространения, несмотря на существующий естественный иммунитет, вакцины и методы лечения.
Это означает, что усилия общественного здравоохранения по предотвращению распространения вируса, включая как можно скорее массовые вакцинации во всем мире, имеют решающее значение как для предотвращения болезней, так и для уменьшения возможностей для распространения вируса, сказал Абрахам.
По словам исследователей, результаты также подчеркивают важность продолжающихся исследований потенциальной будущей эволюции не только SARS-CoV-2, но и других патогенов.
«Чтобы выбраться из этой пандемии, мы должны опережать этот вирус, а не пытаться наверстать упущенное», - сказала Кэтрин Набель, студентка пятого курса Гарвардского университета / Массачусетского технологического института, доктор медицинских наук. Программа и соавтор исследования. «Наш подход уникален тем, что вместо изучения отдельных мутаций антител по отдельности мы изучали их как часть составных вариантов, содержащих одновременно множество одновременных мутаций - мы думали, что, возможно, именно сюда и направился вирус. К сожалению, это, похоже, случай с омикроном ".
Во многих исследованиях изучались механизмы, которые развились во вновь доминирующих штаммах SARS-CoV-2, которые позволяют вирусу противостоять защитной силе антител, предотвращающих инфекцию и серьезные заболевания у людей, подвергшихся воздействию вируса.
Этим летом, вместо того, чтобы ждать, чтобы увидеть, что может принести следующий новый вариант, Абрахам решил определить, как возможные будущие мутации могут повлиять на способность вируса инфицировать клетки и уклоняться от иммунной защиты, и сотрудничал с коллегами из HMS, Brigham and Women's , Массачусетская больница общего профиля, Гарвардский институт здравоохранения паломников, Гарвардская школа общественного здравоохранения Т.Х. Чана, Медицинская школа Бостонского университета и Национальные лаборатории по новым инфекционным заболеваниям, а также Центр биологических исследований AbbVie.
Чтобы оценить, как вирус может трансформироваться в следующий раз, исследователи проследили за ключами к разгадке химической и физической структуры вируса и искали редкие мутации, обнаруженные у лиц с ослабленным иммунитетом, а также в глобальной базе данных вирусных последовательностей. В лабораторных исследованиях с использованием неинфекционных вирусоподобных частиц исследователи обнаружили комбинации нескольких сложных мутаций, которые позволили бы вирусу инфицировать клетки человека, уменьшая или нейтрализуя защитную силу антител.
Исследователи сосредоточились на части шипового белка коронавируса, называемой рецептор-связывающим доменом, который вирус использует для прикрепления к человеческим клеткам. Белок-спайк позволяет вирусу проникать в клетки человека, где он инициирует саморепликацию и в конечном итоге приводит к инфекции.
Большинство антител функционируют, закрепляясь в одних и тех же местах на рецептор-связывающем домене шипового белка вируса, чтобы блокировать его прикрепление к клеткам и причинение инфекции.
Мутации и эволюция - нормальная часть естественной истории вируса. Каждый раз, когда создается новая копия вируса, есть вероятность того, что может появиться ошибка копирования - генетическая опечатка. Поскольку вирус сталкивается с избирательным давлением со стороны иммунной системы хозяина, ошибки копирования, которые позволяют вирусу избежать блокирования существующими антителами, имеют больше шансов выжить и продолжить репликацию.
Мутации, которые позволяют вирусу таким образом ускользать от антител, известны как ускользающие мутации.
Исследователи продемонстрировали, что вирус может развивать большое количество одновременных ускользающих мутаций, сохраняя при этом способность подключаться к рецепторам, необходимым для заражения человеческой клетки. Чтобы проверить это, исследователи создали псевдотипы, лабораторные заменители вируса, созданные путем комбинирования безвредных, неинфекционных вирусоподобных частиц с частями белка-шипа SARS-CoV-2, содержащего предполагаемые мутации бегства. Исследователи показали, что псевдотипы, содержащие до семи из этих ускользающих мутаций, более устойчивы к нейтрализации терапевтическими антителами и сывороткой реципиентов мРНК вакцины.
Такой уровень сложной эволюции не наблюдался у широко распространенных штаммов вируса в то время, когда исследователи начали свои эксперименты. Но с появлением варианта омикрон этот уровень сложной мутации в рецептор-связывающем домене больше не является гипотетическим. У дельта- варианта было только две мутации в его рецептор-связывающем домене, но у псевдотипов, изученных командой, было до семи мутаций, а у омикрона, по-видимому, пятнадцать, сказал Абрахам, включая несколько специфических мутаций, проанализированных его командой.
В серии экспериментов исследователи провели биохимические анализы и тесты с псевдотипами, чтобы увидеть, как антитела будут связываться с белками-шипами, содержащими ускользающие мутации. Некоторые из мутаций, в том числе некоторые из мутаций, обнаруженных в омикроне, позволили псевдотипам полностью ускользнуть от терапевтических антител, включая те, которые обнаруживаются при терапии коктейлями с моноклональными антителами.
Исследователи также обнаружили одно антитело, способное эффективно нейтрализовать все тестируемые варианты. Однако они также отметили, что вирус сможет уклониться от этого антитела, если в спайковом белке возникнет единственная мутация, которая добавляет молекулу сахара в то место, где антитело связывается с вирусом. Это, по сути, помешало бы антителу выполнять свою работу.
Исследователи отметили, что в редких случаях было обнаружено, что циркулирующие штаммы SARS-CoV-2 приобретают эту мутацию. Когда это происходит, вероятно, это результат избирательного давления со стороны иммунной системы, говорят исследователи. Они добавили, что понимание роли этой редкой мутации имеет решающее значение для лучшей подготовки до того, как она появится в составе доминантных штаммов.
Хотя исследователи не изучали напрямую способность вируса псевдотипа избегать иммунитета от естественной инфекции, результаты предыдущей работы команды с вариантами, несущими меньшее количество мутаций, предполагают, что эти новые, сильно мутировавшие варианты также умело избегали антител, приобретенных в результате естественной инфекции.
Линдси Маккей и Энтони Гриффитс, исследователи из Национальной лаборатории новых инфекционных заболеваний, заявили, что они гордятся своим участием в этом совместном исследовании, и добавили, что они «с нетерпением ждут продолжения этого сотрудничества с использованием живых вариантов SARS-CoV-2 для проверки данных. генерируется из других инструментов ".
В другом эксперименте псевдотипы подвергались воздействию сыворотки крови людей, получивших мРНК-вакцину. Для некоторых сильно мутировавших вариантов сыворотка от реципиентов однократной вакцины полностью утратила способность нейтрализовать вирус. В образцах, взятых у людей, получивших вторую дозу вакцины, вакцина сохранила по крайней мере некоторую эффективность против всех вариантов, включая некоторые сильно мутировавшие псевдотипы.
Авторы подчеркивают, что их анализ предполагает, что повторная иммунизация даже исходным антигеном белка-шипа может иметь решающее значение для противодействия сильно мутировавшим вариантам белка-шипа SARS-CoV-2.
«Этот вирус меняет форму», - сказал Абрахам. «Большая структурная гибкость, которую мы наблюдали в спайковом белке SARS-CoV-2, предполагает, что омикрон вряд ли станет концом истории этого вируса».
