У аденовирусов есть стержневой белок, который стабилизирует их ДНК, пока не достигнет ядра инфицированной клетки. Затем белок отделяется от вирусного генома, и вирус снимается с оболочки. Только после этого гены попадают в ядро, что необходимо для производства новых вирусов. Этот процесс, открытый исследователями из Цюрихского университета, является ключом к эффективному функционированию различных вакцин против COVID-19, пишет medicalxpress.com.
Аденовирусы вызывают респираторные заболевания у людей и уже много лет используются в качестве переносчиков при вакцинации, например, против вируса MERS и вируса Эбола. Несколько вакцин против COVID-19 основаны на дефектных по репликации аденовирусах, включая продукты от AstraZeneca, Johnson & Johnson, CanSino Biologics и Sputnik V. Вакцинированные клетки продуцируют на своей поверхности шипованный белок SARS-CoV-2 и тем самым запускают защитный иммунный ответ. ответ в человеческом теле.
Вирусный белок увеличивает стабильность вирусной частицы
Исследователи используют ключевую особенность аденовирусов, а именно их способность инфицировать клетки человека и переносить чужеродную ДНК в ядра этих клеток. Новое исследование, проведенное Урсом Гребером, профессором кафедры молекулярных наук о жизни в Цюрихском университете (UZH), теперь показывает, что этот процесс развился по сложному механизму. « Вирусный белок V играет ключевую роль. Он связывает ДНК с белковой оболочкой, окружающей геном. Белок V увеличивает стабильность вирусной частицы вне клетки, а также в цитоплазме инфицированных клеток», - объясняет Гребер.Белковая оболочка не позволяет клетке распознавать вторгающуюся чужеродную ДНК и активировать системы сигнализации. Как только вирусная частица достигает комплекса ядерной поры - ворот в ядро - вирусная ДНК попадает в ядро, где генетическая информация считывается механизмами клетки, в результате чего производятся соответствующие белки. В вакцинах от COVID-19 клетки производят спайковый белок на поверхности коронавируса. Представление вирусного белка за пределами клетки затем запускает иммунный ответ в организме человека.
Преждевременное высвобождение ДНК активирует системы антивирусной сигнализации.
Ученые UZH показали, что аденовирус, в котором отсутствует белок V, не только менее стабилен, чем обычные аденовирусы, но и преждевременно высвобождает свою ДНК, прежде чем достигнет комплекса ядерных пор. «Это снижает инфекцию и запускает реакции, активирующие иммунную систему», - говорит Гребер. Слишком большое количество этих реакций вызывает воспаление. Примечательно, что как векторные вакцины, так и мРНК-вакцины против коронавируса требуют именно правильного количества этих реакций, чтобы вызвать сильный иммунный ответ.
В вакцинах на основе векторов защитная белковая оболочка вокруг ДНК позволяет частице достигать комплекса ядерных пор, где высвобождается вирусная ДНК. Это «снятие оболочки» абсолютно необходимо для ядерного импорта и успеха векторной вакцинации, поскольку комплекс ядерных пор предотвращает проникновение крупных вирусных частиц в ядро. «Мы смогли продемонстрировать, что белок V использует активацию клеточного фермента под названием Mind bomb 1, который изменяет его свойства и приводит к разрушению белковой оболочки. Таким образом, фермент инициирует ядерный импорт генома вирусной ДНК», - сказал он. - говорит Гребер.
Остановить вирусную инфекцию и улучшить генную терапию
Чтобы продемонстрировать эту ключевую функцию Mind bomb1, исследователи использовали обычные аденовирусы для заражения клеток человека, в которых отсутствует Mind bomb 1, а также мутант вируса, содержащий белок V, который не может быть модифицирован этим ферментом. В обоих случаях ядерный импорт вирусной ДНК был дефектным, и вирусные частицы сгруппировались в комплексах ядерных пор. Другими словами, вирусная инфекция была остановлена.«Наши результаты вдохновляют на разработку противовирусных стратегий и улучшают процедуры переноса генов в больные клетки для клинической терапии», - говорит Урс Гребер. Примечательно, что аденовирусы используются различными способами, включая использование в качестве носителей ДНК для редактирования генов при генетических и метаболических заболеваниях, а также при раке.
