Как Омикрон «обманывает» иммунитет и скрывается от антител?

Результаты нового исследования могут помочь определить области RBD, на которые могут быть нацелены будущие вакцины и терапевтические антитела.

Новое исследование Массачусетского технологического института предполагает, что десятки мутаций в шиповидном белке варианта омикрон помогают ему уклоняться от всех четырех классов антител, которые могут воздействовать на вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, пишет medicalxpress.com.

Это включает в себя антитела, генерируемые вакцинированными или ранее инфицированными людьми, а также большинство разработанных методов лечения моноклональными антителами, говорит Рам Сасисекаран, профессор биологической инженерии и медицинских наук и технологий (HST) в Массачусетском технологическом институте Альфреда Х. Каспари.

Используя вычислительный подход, который позволил им определить, как мутировавшие аминокислоты вирусного шиповидного белка влияют на близлежащие аминокислоты, исследователи смогли получить многомерное представление о том, как вирус уклоняется от антител. По словам Сасисекхарана, традиционный подход, заключающийся только в изучении изменений в генетической последовательности вируса, снижает сложность трехмерной поверхности шиповидного белка и не описывает многомерную сложность белковых поверхностей, с которыми пытаются связать антитела.

«Важно получить более полную картину многих мутаций, наблюдаемых в омикронах, особенно в контексте спайкового белка, учитывая, что спайковый белок жизненно важен для функции вируса, и все основные вакцины основаны на этом белке. Необходимы инструменты или подходы, которые могут быстро определить влияние мутаций на новые варианты вируса, вызывающие озабоченность, особенно на SARS-CoV-2».

Сасисекаран — старший автор исследования, опубликованного на этой неделе в Cell Reports Medicine . Ведущим автором статьи является аспирант MIT HST Натаниэль Миллер. Технический сотрудник Томас Кларк и научный сотрудник Рахул Раман также являются авторами статьи.

Сасисекаран говорит, что несмотря на то, что омикрон в некоторой степени способен ускользать от большинства антител, вакцины по-прежнему обеспечивают защиту.

«Что хорошо в вакцинах, так это то, что они генерируют не только В-клетки, которые вызывают ответ моноклональных [антител], но и Т-клетки, которые обеспечивают дополнительные формы защиты», — говорит он.

Побег антител

После того, как в ноябре прошлого года появился вариант омикрон, Сасисекаран и его коллеги начали анализировать его тримерный белок-шип, используя метод компьютерного моделирования на основе сети, который они первоначально разработали несколько лет назад для изучения белка-шипа гемагглютинина на вирусах гриппа. Их метод позволяет им определить, как мутации в генетической последовательности связаны в трехмерном пространстве через сеть межаминокислотных взаимодействий, которые критически влияют на структуру и функцию вирусного белка.

Подход исследователей, известный как сетевой анализ взаимодействия аминокислот, оценивает, как одна мутировавшая аминокислота может влиять на близлежащие аминокислоты в зависимости от того, насколько они «связаны в сеть» — мера того, насколько данная аминокислота взаимодействует со своими соседями. По словам Сасисекхарана, это дает более богатую информацию, чем просто изучение отдельных изменений в одномерном пространстве аминокислотной последовательности.

«При сетевом подходе вы смотрите на этот аминокислотный остаток в контексте его окружения и окружающей среды», — говорит он. «Когда мы начали отходить от одномерного пространства последовательностей к многомерному сетевому пространству, стало очевидно, что важная информация о взаимодействии аминокислоты в ее трехмерном окружении в структуре белка теряется, когда вы смотрите только на структуру белка. одномерное пространство последовательностей».

Лаборатория Сасисекхарана ранее использовала этот метод, чтобы определить, как мутации в белке гемагглютинина вируса птичьего гриппа могут помочь ему заразить людей. В этом исследовании он и его лаборатория выявили мутации, которые могут изменить структуру гемагглютинина, чтобы он мог связываться с рецепторами в дыхательных путях человека.

Когда появился омикрон с примерно тремя дюжинами мутаций шиповидного белка, исследователи решили быстро использовать свой метод для изучения способности этого варианта уклоняться от антител человека. Они сосредоточили свой анализ на рецептор-связывающем домене (RBD), который является частью спайкового белка, на который нацелены антитела. RBD также является частью вирусного белка, который присоединяется к человеческим рецепторам ACE2 и позволяет вирусу проникать в клетки.

Используя свой подход к сетевому моделированию, исследователи изучили, как каждая из мутаций в RBD изменяет форму белка и влияет на его взаимодействие с четырьмя классами человеческих антител, нацеленных на SARS-CoV-2. Антитела класса 1 и 2 нацелены на сайт RBD, который связывается с рецептором ACE2, тогда как антитела класса 3 и 4 связываются с другими частями RBD.

Исследователи сравнили вариант омикрон с исходным вирусом SARS-CoV-2, а также с бета- и дельта-вариантами. Бета- и дельта-варианты имеют мутации, которые помогают им избегать антител классов 1 и 2, но не классов 3 и 4. С другой стороны, омикрон имеет мутации, которые влияют на связывание всех четырех классов антител.

«С помощью omicron вы можете увидеть значительное количество возмущенных сайтов по сравнению с бета и дельта», — говорит Сасисекаран. «От исходного штамма к бета-штамму, а затем к дельта-штамму существует общая тенденция к большей способности к побегу». Эти возмущения позволяют вирусу уклоняться не только от антител, образовавшихся в результате вакцинации или предыдущей инфекции SARS-CoV-2, но и от многих методов лечения моноклональными антителами, разработанных фармацевтическими компаниями .

Когда начали появляться пациенты с омикронными инфекциями, исследователи и фармацевтические компании стремились направлять лечение, предсказывая, какие антитела с наибольшей вероятностью сохранят свою эффективность против нового варианта.

Основываясь на анализе их одномерной последовательности и отдельных точечных мутаций, фармацевтические компании полагали, что их моноклональные антитела, вероятно, будут связывать омикрон и не потеряют никакой активности. Однако, когда стали доступны экспериментальные данные , было обнаружено, что вариант омикрон в значительной степени ускользает от моноклональных антител, известных как ADG20, AZD8895 и AZD1061, как и предсказывал сетевой анализ в этом исследовании, в то время как активность моноклонального антитела S309 также снижалась в три раза. .

Кроме того, исследование показало, что некоторые мутации в варианте омикрон делают более вероятным, что RBD будет существовать в конфигурации, которая облегчает захват рецептора ACE2, что может способствовать его повышенной трансмиссивности.

Исследователи планируют использовать инструменты, описанные в этой статье, для анализа будущих вариантов проблем, которые могут возникнуть.

Цели вакцины

Результаты нового исследования могут помочь определить области RBD, на которые могут быть нацелены будущие вакцины и терапевтические антитела. Лаборатория Sasisekharan ранее разработала терапевтическое антитело, которое эффективно и специфически нейтрализует вирус Зика, нацеливаясь на белок оболочки вируса Зика с высокой сетью. Сасисекаран надеется определить сайты RBD, в которых мутации могут быть вредными для вируса SARS-CoV-2, что затрудняет для вируса возможность ускользнуть от антител, нацеленных на эти регионы.

«Мы надеемся, что по мере того, как мы понимаем эволюцию вируса, мы сможем отточить регионы, где, по нашему мнению, любое возмущение вызовет нестабильность вируса, так что они станут ахиллесовой пятой и более эффективными местами для нацеливания. " он говорит.

Сасисекаран считает, что для создания более эффективных методов лечения антителами может потребоваться разработка коктейлей антител, нацеленных на разные части шиповидного белка . По его словам, эти комбинации, вероятно, должны будут включать антитела классов 3 и 4, которые, по-видимому, предлагают меньше путей ускользания для вируса.