«COVID вызвал беспрецедентный кризис в области общественного здравоохранения с серьезными последствиями для мировой экономики и инфраструктуры; однако мы можем использовать силу науки, чтобы остановить эту пандемию», — говорит руководитель группы Колумбийского университета Цзиньюэ Джу, профессор Сэмюэл Рубен-Питер Г. Виеле. инженерии; профессор химической инженерии и фармакологии; и директор Центра геномных технологий и биомолекулярной инженерии, пишет medicalxpress.com.
«Мы ожидаем, что комбинации препаратов, подобные тем, которые мы обнаружили, будут сильно ингибировать РНК-вирусы, такие как SARS-CoV-2 и другие коронавирусы, которые могут привести к будущим пандемиям. Поскольку полимераза и экзонуклеаза являются высококонсервативными ферментами коронавирусов с очень редкими мутациями, появляющимися в вариантах, мы ожидаем, что терапевтические средства, разработанные для воздействия на эти ферменты, должны быть широко применимы ко всем коронавирусам, способным вызывать серьезные заболевания».
SARS-CoV-2, коронавирус, вызвавший глобальную пандемию COVID-19, использует белок, называемый полимеразой, для репликации своего генома РНК внутри инфицированных клеток человека. Теоретически прекращение полимеразной реакции должно остановить распространение коронавируса, что приведет к его уничтожению иммунной системой человека-хозяина. Однако у SARS-CoV-2 есть два ключевых фермента, которые позволяют ему размножаться: полимераза, которая воспроизводит его РНК, и корректирующая экзонуклеаза, которая исправляет ошибки в процессе репликации.
Наличие экзонуклеазы для корректуры уникально для коронавирусов и необходимо для уменьшения количества мутаций и, таким образом, для поддержания целостности и функции больших геномов РНК коронавирусов. Таким образом, вакцинный подход оказался достаточно эффективным в сдерживании пандемии COVID-19, потому что коронавирусы не мутируют так часто, как вирус гриппа и ВИЧ, которые не выполняют корректорскую функцию и поэтому мутируют чаще.
Ингибиторы вирусной полимеразы на основе нуклеотидов являются очень успешными препаратами для лечения инфекций, вызванных ВИЧ и вирусами гепатита В и С. Однако из-за присутствия корректирующей экзонуклеазы в SARS-CoV-2, которая может удалять эти ингибиторы из РНК, ингибитор полимеразы Ремдесивир, единственный одобренный FDA препарат для лечения COVID-19, не так эффективен, как ожидалось в случае COVID-19. предотвращение серьезных заболеваний. Если бы экзонуклеазу можно было одновременно ингибировать или избежать ее активности, репликация вируса была бы более эффективно заблокирована.
Исследовательская группа во главе с Джу и доктором Тьяго Соуза, научным сотрудником Центра технологических разработок в области здравоохранения Института Освальдо Круза, решила выяснить, может ли комбинация ингибиторов полимеразы и экзонуклеазы работать вместе для подавления репликации SARS-CoV-2. более эффективно, или если ингибиторы полимеразы с определенными модификациями могут сопротивляться удалению экзонуклеазой. Команда Columbia Engineering разработала общий проект и провела исследования на молекулярном уровне для выявления взаимодействий между ингибиторами и ферментами, используя новый подход, основанный на масс-спектрометрии. Бразильская команда разработала и провела клеточные исследования для измерения ингибирующего действия комбинаций лекарств на репродукцию вируса. Группа доктора Томаса Тушла в Рокфеллеровском университете и доктора Диншоу Патель
Группа Соузы продемонстрировала, что ингибиторы полимеразы и экзонуклеазы работают вместе, блокируя способность вируса размножаться в инфицированных клетках легких. «Хотя эти результаты были получены на модели клеточной культуры, мы намеренно выбрали ингибиторы, уже одобренные в качестве лекарств для лечения других распространенных вирусных инфекций, таких как инфекции, вызванные вирусами ВИЧ и гепатита, с целью иметь возможность быстро довести их до клинического применения. испытаний», — отметил Соуза.
В настоящее время команда изучает, можно ли продемонстрировать усиленные противовирусные эффекты комбинированных препаратов на животной модели COVID-19 с приемлемыми фармакологическими свойствами. Если результаты будут положительными, эти препараты могут быть быстро переведены на клинические испытания, поскольку ранее они были одобрены для лечения других вирусных инфекций. Они также создали инициативу с консорциумом фармакологов, вирусологов, медицинских химиков и структурных биологов для разработки новых терапевтических средств с повышенной эффективностью и профилями безопасности для COVID-19 на основе открытий, о которых сообщается в этом исследовании.
Исследование было опубликовано в журнале Communications Biology.