Как SARS-CoV-1, вирус, вызвавший вспышку тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году, так и SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, происходят из группы бета-коронавирусов, известной как «подгруппа 2b». Было выделено, что коронавирусы из этой подгруппы обладают значительным потенциалом передачи от животных-хозяев людям с пагубными последствиями, причем COVID-19 является самым последним из них.
Фермент коронавируса, называемый папаиноподобной протеазой, или PLpro, является одной из двух протеаз, которые необходимы для начальных этапов репликации вируса, а также для подавления иммунных реакций хозяина, что делает этот фермент востребованной мишенью для лекарств, пишет medicalxpress.com.
Скотт Пеган, профессор биомедицинских наук в Школе медицины Калифорнийского университета в Риверсайде, возглавил группу, которая исследовала PLpro из подгруппы 2b коронавируса летучих мышей, BtSCoV-Rfl.2004, чтобы определить, можно ли выявить тенденции в ферментативной активности.
В статье, опубликованной в ACS Infectious Diseases, команда излагает сходство в биохимических функциях PLpro от SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и других SARS-подобных вирусов, уже циркулирующих среди летучих мышей и других видов. Работа показала, что, в отличие от других типов коронавирусов, эти SARS подгруппы 2b и SARS-подобные коронавирусы стремятся выборочно нацеливаться на определенную форму убиквитина — небольшого белка, который существует во всех эукариотических клетках — связан с ключевыми иммунными путями хозяина. Кроме того, эти PLpro эволюционировали, чтобы избирательно нацеливаться на убиквитин-подобный белок, известный как ISG15, только у подмножества видов.
Имея эту информацию, исследователи могут дополнительно сосредоточиться на том, как SARS и SARS-подобные вирусы остаются незамеченными иммунной системой хозяина на ранних стадиях инфекции и какие хозяева часто встречались с конкретными коронавирусами.
«Пандемия подчеркнула настоятельную необходимость разработки эффективных средств лечения коронавируса, которые могут предотвратить текущие и будущие угрозы здоровью подгруппы коронавируса 2b», — сказал Пеган. «В нашей статье подчеркивается, что PLpro является не только действительной лекарственной мишенью для текущей угрозы COVID-19, но и для других коронавирусов из этой группы, которые могут перейти от животных к человеку в будущем. Наша работа имеет потенциал для разработки терапии, эффективной против SARS-CoV-2 и другие коронавирусы, скрывающиеся за углом».
Пеган объяснил, что консервативная природа PLpros среди коронавирусов подгруппы 2b дает возможность разработать ингибиторы, которые можно использовать для предотвращения вирусных угроз.
«Наша цель — открыть дверь для будущих соображений по терапевтическому дизайну для нацеливания на PLpro в качестве стратегии для терапии панкоронавирусной подгруппы 2b», — сказал Пеган.
Пеган и его коллеги использовали PLpro BtSCoV-Rfl.2004 в качестве инструмента наряду с PLpros SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, чтобы расширить границы разработки двух низкомолекулярных каркасов, которые, как показал Пеган, обладают противовирусными свойствами против SARS. CoV-1 и SARS-CoV-2. Это привело к разработке 30 лекарствоподобных ингибиторов PLpro подгруппы 2b следующего поколения, которые открывают новые направления для панкоронавирусной подгруппы 2b противовирусных разработок ингибиторов PLpro.
В статье исследователи демонстрируют, что эти типы соединений могут быть общими ингибиторами PLpro, и подчеркивают их профили безопасности на клеточном уровне.
«В частности, мы продвигаем разработку набора соединений, из которых может быть получено практическое лекарство», — сказал Пеган.
К Пеган присоединились к исследованию несколько коллег из Университета Джорджии. Из них Дэвид Крич возглавлял группу синтеза соединений и был соавтором соединений с Пеганом; Ральф Трипп возглавил группу тестирования противовирусных препаратов; и Брайан Каммингс, сейчас работающий в Государственном университете Уэйна, возглавил работу по токсикологии.
Исследовательская работа называется «Изучение ингибиторов нековалентной протеазы для лечения тяжелого острого респираторного синдрома и тяжелого острого респираторного синдрома, подобного коронавирусу».