Как болезнь Альцгеймера съедает мозг человека и ведет к слабоумию: последнее открытие ученых

Исследователи из Университета Кейс Вестерн Резерв, изучающие прионы - неправильно свернутые белки, вызывающие смертельные неизлечимые заболевания - впервые определили поверхностные особенности прионов человека, ответственные за их репликацию в головном мозге.

Ученые еще не выяснили точную причину болезни Альцгеймера, но в целом согласны с тем, что проблемы с белком играют определенную роль в ее возникновении и прогрессировании. Болезнь Альцгеймера поражает более 6 миллионов человек в США, и, по оценкам Ассоциации Альцгеймера, их лечение в этом году будет стоить примерно 355 миллиардов долларов.

Исследования проводились в лаборатории Сафара в отделении патологии и в Центре протеомики и биоинформатики в Медицинской школе Университета Кейс Вестерн Резерв, а также в Центре синхротронной биологии Кейс Вестерн Резерв в Брукхейвенских лабораториях в Нью-Йорке. Работой руководит Иржи Сафар, профессор патологии, неврологии и нейробиологии Медицинской школы Кейс Вестерн Резерв. Отчет «Структурно различные внешние домены управляют репликацией основных прионов человека» был опубликован в выпуске журнала PLOS Pathogens от 17 июня .

Прионы были впервые обнаружены в конце 1980-х годов как белковый биологический агент, который мог реплицироваться в живых клетках без нуклеиновой кислоты. Воздействие на общественное здоровье прионных заболеваний человека, передаваемых через медицину, а также передача прионов губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE, «коровье бешенство») на животных - резко ускорило разработку новой научной концепции самовоспроизводящихся белков.

«Прионные заболевания человека, вероятно, являются наиболее гетерогенными нейродегенеративными расстройствами, и все больше исследований показывает, что они вызываются различными штаммами человеческих прионов», - сказал Сафар. «Однако структурные исследования прионов человека отставали от последних достижений в области лабораторных прионов на грызунах, отчасти из-за их сложных молекулярных характеристик и непомерно высоких требований биобезопасности, необходимых для исследования болезни, которая неизменно приводит к летальному исходу и не требует лечения».

Прионы, полученные из головного мозга человека, сначала были подвергнуты воздействию высокоинтенсивного синхротронного рентгеновского луча. Этот луч создал разновидности гидроксильных радикалов, которые с помощью коротких вспышек света выборочно и постепенно изменяли химический состав поверхности приона. Уникальные свойства этого типа источника света включают его огромную интенсивность; он может быть в миллионы раз ярче света от Солнца до Земли.

Быстрые химические модификации прионов с помощью коротких вспышек света контролировались анти-прионными антителами. Антитела распознают особенности поверхности приона и масс-спектрометрию, которая идентифицирует точные участки прион-специфических различий на основе штаммов, обеспечивая еще более точное описание дефектов приона.

Затем освещенным прионам давали возможность реплицироваться в пробирке. Постепенная потеря их репликационной активности по мере того, как синхротрон модифицирует их, помогла выявить ключевые структурные элементы, ответственные за репликацию и распространение прионов в головном мозге.

«Работа является критически важным первым шагом для выявления структурно важных участков, которые отражают различия между прионами с разным диагнозом и агрессивностью», - сказал Марк Чанс, заместитель декана по исследованиям Медицинской школы и соавтор исследования. «Таким образом, теперь мы можем представить себе создание небольших молекул, которые будут связываться с этими участками нуклеации и репликации и блокировать прогрессирование прионной болезни человека у пациентов».

Этот структурный подход, по словам Чанса, также предоставляет шаблон для определения структурно важных сайтов на неправильно свернутых белках при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, которая включает распространение белка от клетки к клетке аналогично прионам.