Международная группа ученых считает, что они, возможно, обнаружили молекулярный механизм чрезвычайно редких тромбов, связанных с вакцинами против аденовируса COVID-19.
Ученые во главе с группой из Университета штата Аризона, Университета Кардиффа и других работали с AstraZeneca над исследованием индуцированной вакциной иммунной тромбоцитопении (VITT), также известной как тромбоз с синдромом тромбоцитопении (TTS), опасного для жизни состояния, наблюдаемого в очень небольших количествах среди людей после вакцинации Oxford-AstraZeneca или Johnson & Johnson, пишет medicalxpress.com.
«Механизм, который приводит к этому состоянию, названному вакцино-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (VITT), был неизвестен», - сказал Абхишек Сингхарой, ученый из Университета штата Аризона и автор-корреспондент исследования, который объединился, чтобы возглавить международные усилия по выявлению детали. Итак, быстро собралась команда, чтобы попытаться более четко разобраться в проблеме.
Вместе они работали, чтобы решить структурную биологию вакцины и увидеть молекулярные детали, которые могут иметь значение, используя новое крио-ЭМ оборудование ASU и ультрасовременную машину Titan Krios в Центре материалов Айринга при ASU. Государственный университет Аризоны.
Среди ученых ASU были несколько человек из Школы молекулярных наук и Института биодизайна: Райан Дж. Бойд, Дайпаян Саркар, Джон Вант, Эрик Уилсон, Хлоя Д. Чыонг, Петра Фромме, По-Лин Чиу, Дьюайт Уильямс и Джош Вермаас (ныне выпускник ASU). в Университете штата Мичиган). Митеш Борад, Болни М. Нагало и Александр Т. Бейкер также были частью команды из Аризоны.
Глобальная группа специалистов использовала современную крио-ЭМ технологию для детального анализа вакцины AstraZeneca, чтобы понять, может ли ультра-редкий побочный эффект быть связан с вирусным вектором, который используется во многих вакцинах, в том числе в вакцинах Оксфордского производства AstraZeneca и Johnson & Johnson.
Их результаты показывают, что потенциальным механизмом может быть вирусный вектор - в данном случае аденовирус, используемый для доставки генетического материала коронавируса в клетки - и то, как он связывается с фактором 4 тромбоцитов (PF4) после инъекции.
Ученые предполагают, что в очень редких случаях вирусный вектор может попадать в кровоток и связываться с PF4, где иммунная система затем рассматривает этот комплекс как чужеродный. Они считают, что этот неуместный иммунитет может привести к высвобождению антител против PF4, которые связываются с тромбоцитами и активируют их, заставляя их группироваться вместе и вызывать образование тромбов у очень небольшого числа людей после введения вакцины.
«Очень важно полностью изучить взаимодействие вакцины между вектором и хозяином на механистическом уровне», - сказал Сингхарой. «Это поможет понять и то, как вакцина генерирует иммунитет, и то, как это может привести к любым редким побочным эффектам, таким как VITT».
Их результаты опубликованы сегодня в международном журнале Science Advances .
Профессор Алан Паркер, эксперт по использованию аденовирусов в медицинских целях из Медицинского факультета Кардиффского университета, сказал: «VITT происходит только в чрезвычайно редких случаях, потому что для запуска этого ультра-редкого побочного эффекта должна произойти цепочка сложных событий. Наши данные подтверждают, что PF4 может связываться с аденовирусами, что является важным шагом в раскрытии механизма, лежащего в основе VITT. Создание механизма может помочь предотвратить и вылечить это заболевание ».
«Мы надеемся, что наши результаты можно будет использовать для лучшего понимания редких побочных эффектов этих новых вакцин - и, возможно, для разработки новых и улучшенных вакцин, чтобы переломить ситуацию в этой глобальной пандемии».
В вакцинах как AstraZeneca, так и Johnson & Johnson используется аденовирус для переноса протеинов от коронавируса к людям, чтобы вызвать защитный иммунный ответ.
Когда обе вакцины показали крайне редкий побочный эффект VITT, ученые задались вопросом, может ли вирусный вектор сыграть какую-то роль. Еще одна важная подсказка заключалась в том, что ни вакцины Moderna, ни Pfizer, сделанные по совершенно другой технологии, называемой мРНК-вакцинами, не показали такого эффекта.
Команда использовала технологию крио-ЭМ для мгновенного замораживания препаратов ChAdOx1, аденовируса, используемого в вакцине AstraZeneca, и бомбардировки их электронами для получения микроскопических изображений компонентов вакцины.
Затем они смогли изучить на атомарном уровне структуру внешней белковой клетки вируса - вирусного капсида - и других важных белков, которые позволяют вирусу проникать в клетку.
В частности, команда подробно описала структуру и рецептор ChAdOx1, который адаптирован из аденовируса шимпанзе Y25, и то, как он взаимодействует с PF4. Они считают, что именно это специфическое взаимодействие - и то, как оно затем представляется иммунной системе - может побудить собственные защитные силы организма рассматривать его как чужеродный и высвободить антитела против этого собственного белка.
Исследовательская группа также использовала вычислительные модели Сингхароя, чтобы показать, что одним из способов прочного связывания двух молекул является электростатическое взаимодействие. Группа показала, что ChAdOx1 в основном электроотрицательный. Это заставляет белок действовать как отрицательный конец клеммы аккумулятора и привлекать к своей поверхности другие положительно заряженные молекулы.
Первый автор исследования доктор Александр Бейкер сказал: «Мы обнаружили, что ChAdOx1 имеет сильный отрицательный заряд. Это означает, что вирусный вектор может действовать как магнит и притягивать белки с противоположным положительным зарядом, такие как PF4». Бейкер является членом Центра биодизайна для прикладных структурных открытий АГУ и почетным научным сотрудником Медицинской школы Кардиффского университета.
«Затем мы обнаружили, что PF4 имеет именно тот размер и форму, что, когда он приближается к ChAdOx1, он может связываться между отрицательно заряженными частями поверхности ChAdOx1, называемыми гексонами».
Исследовательская группа надеется, что, вооружившись более глубоким пониманием того, что может вызывать редкую ВИТТ, они смогут предоставить дальнейшее понимание того, как вакцины и другие методы лечения, основанные на той же технологии, могут быть изменены при разработке вакцин и методов лечения следующего поколения. .
«При лучшем понимании механизма взаимодействия PF4 и аденовирусов появляется возможность сконструировать оболочку вакцины , капсид, чтобы предотвратить это взаимодействие с PF4. Изменение ChAdOx1 для уменьшения отрицательного заряда может снизить вероятность возникновения тромбоза. с синдромом тромбоцитопении", - сказал Бейкер.
Команда сравнивает это с эффектом двух зайцев и одного камня. Ключевые контакты отдельных аминокислот, которые необходимы для взаимодействия белков капсида с PF4, могут быть удалены или заменены.
«Модификация гексонов ChAdOx1 для уменьшения их электроотрицательности может решить две проблемы одновременно: снизить склонность вызывать VITT до еще более низких уровней и снизить уровни ранее существовавшего иммунитета, тем самым помогая максимизировать возможность вызвать устойчивые иммунные ответы, сказал Сингхарой ".
Как британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), так и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США продолжают сообщать, что вакцинация - лучший способ защитить людей от COVID-19, а преимущества намного перевешивают риск. любых известных побочных эффектов.
