Ученые из МГУ имени М.В. Ломоносова и Казанского (Приволжского) федерального университета исследовали строение и функции белка Est3 теломеразы – фермента, который может стать мишенью для противораковых препаратов. Результаты опубликованы в журнале Scientific Reports.
Концевые фрагменты ДНК хромосом организованы иначе, чем ее внутренние участки. Они состоят из многократно повторяющихся коротких последовательностей нуклеотидов — теломер, окруженных набором специальных белков. Такая структура защищает ДНК от случайного соединения хромосом и других деструктивных факторов.
При каждом делении клетки теломеры укорачиваются, и при достижении критически малой длины теломерных фрагментов клетка теряет жизнеспособность. Сокращение длины теломер лежит в основе механизма запрограммированного количества делений клеток, определяющих продолжительность их жизни.
В "бессмертных" клеточных линиях, к которым относятся стволовые и раковые клетки, длина теломер поддерживается на постоянном уровне ферментом теломеразой, позволяя клетке делиться неограниченно долго.
Авторы исследования расшифровали структуру и изучили функции белка Est3 устойчивых к высокой температуре дрожжей Hansenula polymorpha. Аналоги этих белков есть в теломеразе высших организмов, в том числе человека, однако его структура и функции до сих пор не были изучены.
Оказалось, в ходе эволюции пространственная структура белков теломеразы почти полностью сохранилась, зато изменились его функциональные свойства. Так, дрожжевые белки Est3 и один из доменов белка TPP1 человека, связывающегося с теломерами, имеют схожее строение, но их функции различны. У дрожжей, в отличие от человека, белок Est3 не обязателен для осуществления синтеза цепи ДНК, однако, наряду с Est1, необходим для формирования стабильного и функционально активного теломеразного комплекса.
"Наше исследование дополняет знания о теломеразе — важном ферменте клеток эукариот, поддерживающем целостность генома. Результаты исследования могут быть полезны и для расширения фундаментальных знаний об эволюции белковых систем", — приводятся в пресс-релизе МГУ слова руководителя исследования, доктора химических наук, ведущего научного сотрудника факультета фундаментальной медицины МГУ Владимира Польшакова.
Для получения информации о строении белка и динамических свойствах белковой цепи в растворе, а также для определения взаимодействий Est3 с фрагментами ДНК, РНК и других белков, входящих в состав теломеразного комплекса, ученые использовали данные спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), а для установления функциональной связи белка Est3 с другими компонентами теломеразы — методы молекулярной и клеточной биологии.
Фермент теломераза, обеспечивающая "бессмертие" опухолевым клеткам, представляет значительный интерес для ученых в качестве потенциальной мишени в терапии рака. Лекарства, подавляющие активность теломеразы, могут останавливать развитие онкологического заболевания. Для разработки эффективных ингибиторов теломеразы ученым необходимо в деталях знать структуру и свойства этого сложного рибонуклеопротеинового комплекса.
"Чем лучше мы понимаем механизм функционирования фермента теломеразы и чем больше структурных аспектов нам становится известно, тем ближе мы подходим к возможности использовать эту информацию для рационального поиска новых противоопухолевых препаратов", — заключают авторы.
